他耗资4000万美元造出新细菌,又想创造新生命,原来是为了……

诺贝尔奖获得者、著名物理学家理查德·费曼曾经说过这么一句话,“What I cannot create, I do not understand”,意思就是,我不能创造的东西,我就无法理解。这个观点同样适用于对生命的理解。

只有当我们能够去创造生命的时候,才可能真正理解生命的本质,这也是生命科学领域研究一直想要做到的事。

那么,我们该如何去创造生命?生命科学领域中的一个基本规则是“中心法则”,即遗传信息可以从 DNA 复制自身,同时也可以传递给 RNA,并由RNA传递给蛋白质,完成遗传信息的转录和翻译过程,这个过程就是创造生命的过程。

因此从理论上说,只要我们能够创造出 DNA,就有可能实现人工创造生命,进而深入理解生命的本质。

人类的“人造生命”发展史

人造生命是指从其他生命体中提取基因,建立新的人工染色体,随后将其转入已被剔除了遗传物质的细胞中,最终由这些人工染色体控制这个细胞,发育变成新的生命体。

人造生命的发展历程虽然较短,却充满着创新和突破。1953 年,沃森和克里克提出了著名的 DNA 双螺旋结构模型,从此开启了分子生物学时代。到了 20 世纪 70 年代,赫伯特·博耶和斯坦利·科恩分别实现了限制性内切酶对双链 DNA 的剪切,以及质粒 DNA 到大肠杆菌的转入,这两项创新成果标志着基因工程的诞生。随后,桑格发明的 DNA 测序技术实现了 DNA 序列的精确“阅读”。接着,保罗·伯格和沃尔特·吉尔伯特通过开发分子克隆技术,进一步促进了重组 DNA 技术的发展。

这些突破性的技术都为人造生命的研究奠定了重要基础。

其中,2010 年 5 月由美国生物学家克雷格·文特尔团队取得的成就标志着人造生命领域的一次重大突破。他们在实验室中通过化学合成了一整个基因组,随后将这个合成基因组植入到一个空细胞中。这个细胞随后根据植入的基因指令开始自我复制和增殖,最终形成新的细胞。

尽管有些科学家持有保留意见,认为文特尔的成果只是以一个自然的、先前存在的残留细胞为基础的,并没有创造出真正的生命,但他的实验仍然证明了人造基因组可以为细胞提供动力,这为未来真正的人造生命提供了重要的启示。

人造生命的科学狂人:克雷格·文特

提到人造生命,就不得不提这一领域的泰斗、科学狂人——克雷格·文特。他是美国著名的生物学家和企业家,以在科学界的重大成就而闻名。他的成就包括“一人单挑六国科学家,完成人类基因组计划”和“制造新生物”,这两项工作都是震撼全世界科学界的突破。

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“科学狂人”克雷格·文特(图片来源:克雷格·文特研究所官网主页)

20 世纪 90 年代,由美国、英国、法国、德国、日本和中国等 6 个国家的顶级科学家共同参与人类基因组计划,预计花费 30 亿美元来完成人类基因组测序。然而,当时间和花费过半时,他们却仅完成了 3% 的测序工作。

与此同时,克雷格·文特成立了塞莱拉基因公司,一个私营性质的基因研究机构,开发了如“霰弹枪”的新型测序技术,并迅速追上了多国合作小组的进度。后来,克雷格·文特与六国科学家合作,于 2001 年初成功完成了人类基因组草图。

在人类基因组计划完成后,克雷格·文特很快就有了新的理想,这个理想可能是生命科学的终极目标:创造新的生命形式。克雷格·文特计划利用 DNA 小片段,合成新的基因组,并将其转入已经被剔除了本身基因组的细菌之中,观察这微小的细菌能否进行新陈代谢和繁殖。

经过研究团队十几年不懈的努力,耗资超过 4000 万美元,克雷格·文特研究团队终于在 2010 年创造出全新的细菌。克雷格·文特认为,“这是地球上第一个,父母是电脑却可以进行自我复制的物种。”

目前,克雷格·文特又展开了一系列新的研究,他把自己的游艇改装成研究船,带领团队成员远征百慕大群岛附近的马尾藻海,希望就地取材,绘制出该海域生态系统中所有微生物的基因组图谱。克雷格·文特的终极目标是利用海洋中寻找到的基因,设计出全新的生命形式。这些生命将具备捕获二氧化碳、遏制温室效应的能力,还能清理核废料,并产生大量氢原子。这项全新生命形式的发展将有望改变全球能源经济的现状。

克雷格·文特的研究旅程从人类基因组测序,到人工合成细菌,再到从海洋中寻找有益基因以设计全新生命,始终贯穿一个主线:从基因到生命。无论是认识基因、合成基因,或是寻找新基因,克雷格·文特所有研究都是为创造生命绘制蓝图,最终实现人造生命的使命,回答了“科学真的可以创造生命”这一重要命题。

酵母人工染色体合成的突破之路

细菌和酵母分别是原核和真核生物的典型代表,能够合成这两者的基因组,就能为合成生命奠定重要的理论基础,丰富人造生命的知识储备。作为原核生物的细菌,科学家合成其基因组并创造全新的生命尚且花费了十几年的时间。那么作为真核生物的酵母,其基因组有 16 条染色体,合成的复杂性和难度可想而知。

为此,国际上发起了酵母基因组合成计划(Sc2.0),这是人类首次尝试对真核生物的基因组进行从头设计合成,旨在重新设计并合成酿酒酵母全部 16 条染色体。该项目于 2011 年启动,由来自中国、美国、英国、新加坡、澳大利亚等国的超过 200 位科学家共同参与。

研究人员在从头合成酵母基因组序列的过程中面临了诸多挑战。由于酵母基因组中存在大量重复序列,他们去除了转座子和重复元件,并重新编码终止密码子。同时,研究人员对基因序列进行了碱基删除、插入和替换的工作,确保合成菌株与天然菌株的表型相同的同时,也保证了基因组的稳定性。

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2017 年《Science》封面展示的酵母基因组结构模型,其中金色代表已经完成全合成的染色体;白色代表天然染色体 (图片来源:《Science》官网)

根据以上原则和标准,2014 年,纽约大学的 Jef Boeke 教授领衔的研究团队成功创建出了第一条人工酵母染色体——最小的 3 号染色体。这一成果开启了真核生物基因组合成的先河。

到 2017 年,Sc2.0 团队完成了人工合成酵母基因组 16 条染色体中的 5 条,其中 4 条由中国科学家完成。具体来说,天津大学元英进院士团队负责了 5 号和 10 号染色体的合成;清华大学戴俊彪研究员团队负责 12 号染色体的设计合成;华大基因杨焕明院士团队负责酵母 2 号染色体的从头设计与全合成。

到了 2023 年,Sc2.0 计划迎来新的里程碑式突破,华大基因沈玥研究员团队完成酵母 7 号和 13 号染色体的从头设计与全合成,以及 tRNA 新染色体的构建。这标志着酵母的全部 16 条染色体的合成工作已圆满完成。此外,该团队还成功构建了一种包含 50%合成 DNA 的酵母菌株,这种酵母菌株不仅能够活跃增殖,还展现了正常的细胞形态、长度和形状。

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2023 年《Cell》发表文章描述了酵母染色体的整合过程:将含有不同合成染色体的酵母细胞进行杂交,在后代中寻找携带两条合成染色体的个体,经过漫长的杂交过程,科学家们逐渐将他们先前合成的所有染色体(6 条完整染色体和 1 条染色体臂)整合到同一个细胞中(图片来源:参考文献[5])

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参与酵母基因组合成计划的中国科学家代表,从左到右依次为:李炳志、戴俊彪、杨焕明、元英进、沈玥(图片来源:人民日报)

人造细胞再升级:逼近真实活细胞

人工合成细菌和酵母主要解决基因组合成的问题,然而活细胞执行功能主要还是依靠蛋白质。2024 年 4 月 23 日,美国科学家在《自然·化学》(Nature Chemistry)杂志上发表了一项最新研究成果,他们通过操纵 DNA 和蛋白质,创造出类似人体细胞的人造细胞,这一成果对再生医学、药物输送和诊断工具等领域具有重要意义。

细胞支架是细胞内部的重要支架结构,由一系列动态聚合物组成,在细胞分裂、运动和形态形成等关键过程中发挥着重要作用,没有细胞支架,细胞的结构和功能都会受影响。天然细胞的细胞支架结构复杂,具有可重构性,能够在不同位置组装并动态调节自身的结构和力学性能。肽是一种很有前景的人工细胞骨架构建材料。当前,科研工作者广泛研究了通过合理设计肽,使其自组装成各种结构。然而,能够在细胞模拟限制环境下实现基于肽的系统还十分有限。

细胞和组织的主要成分是蛋白质,这些蛋白质对细胞支架的形成起着不可或缺的作用。通常来说,DNA 不会出现在细胞支架内,但这项研究中的研究人员对 DNA 序列进行重编程,使其成为一种“建筑材料”,与蛋白质元件——肽结合在一起,形成能够改变形状并对周围环境作出反应的新型细胞支架,这对人造细胞来说,是一个新的思路。

实际上,对 DNA 进行重编程并非首次出现。在 2023 年发表于《自然·通讯》的一项研究中,研究人员证明了五个寡核苷酸(DNA)可以退火成纳米管或纤维,其可调整的厚度和长度跨越四个数量级。这些结构被整合到细胞样囊泡内,并被包裹在囊泡的外部——作为细胞支架发挥作用。DNA 重编程策略可以用于合成细胞和组织的自下而上设计,以及医学智能材料设备的生成。

对 DNA 重新编程意味着科学家可创造具有特定功能的新细胞,甚至可以微调细胞对外部压力的反应。虽然活细胞比合成细胞更复杂,但它们也更容易受到如高温等恶劣环境的影响,而合成细胞即使在 50℃ 下都很稳定,这就为在不适合人类生活的环境中制造细胞开辟了可能性。

合成细胞可以装载几乎任何药物分子,通过添加微小的磁性颗粒并使用体外的磁铁进行精确引导,做到以高剂量靶向小区域而不影响身体的其他部位,例如在癌症治疗中,用合成细胞装载抗癌药物,可以提高药物有效性,并显著减少对其他部位细胞的潜在伤害。

研究团队表示,这项研究有助于人类理解生命。合成细胞技术不仅让科学家能够“复制”大自然的功能,还有望给生物技术和再生医学等领域带来重大变革。

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利用肽-DNA 纳米技术构建合成的细胞支架 (图片来源:参考文献[6])

结语

人造生命的研究是人类理解生命的重要途径,目前,科学家已经实现了人工合成细菌、半合成酵母以及更像活细胞功能的人工细胞。这不仅推动了生命科学领域的发展,更在不断创造复杂新生命的同时,为再生医学的发展做出重要贡献。

或许在不久的将来,人类可以人工合成健康的器官组织细胞,替换受损或病变组织,从而延长人类的健康寿命。这不仅体现了科学技术的进步,更标志着我们对生命本质理解的进一步深化。

参考文献

[1]Gibson et al. Complete Chemical Synthesis, Assembly, and Cloning of a Mycoplasma genitalium Genome. Science, 2008, 319(5867): 1215-1220.

[2]Gibson et al. Creation of a Bacterial Cell Controlled by a Chemically Synthesized Genome. Science, 2010, 329(5987): 52-56.

[3]Xie et al. “Perfect” designer chromosome V and behavior of a ring derivative. Science, 2017, 355, eaaf4704

[4]Schindler et al. Design, Construction, and Functional Characterization of a tRNA Neochromosome in Yeast. Cell, 2023. DOI: 10.1016/j.cell.2023.10.015

[5]Zhao et al. Debugging and consolidating multiple synthetic chromosomes reveals combinatorial genetic interactions. Cell, 2023, 186: 5220–5236

[6]Daly et al. Designer peptide–DNA cytoskeletons regulate the function of synthetic cells. Nature Chemistry, 2024.

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出品丨科普中国

作者丨Denovo团队

监制丨中国科普博览

责编丨一诺

审校丨徐来 林林

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